9月21日，万春医药在ESMO2021大会上以口头报告形式发布了普那布林联合多西他赛对比多西他赛单药二/三线治疗EGFR野生型非小细胞肺癌患者的国际多中心III期研究（DUBLIN-3）的详细结果。
DUBLIN-3研究是一项在一线含铂化疗后疾病进展且表皮生长因子受体（EGFR）野生型的二/三线NSCLC患者中进行的国际多中心III期、随机、对照临床研究，旨在对比普那布林和多西他赛联合治疗组与多西他赛单药治疗组（1:1随机）的安全性和有效性。两组受试者均在每个化疗周期（21天）的第1天接受75mg/㎡多西他赛给药，联合治疗组在第1天多西他赛给药后1小时和第8天给予30mg/㎡普那布林。该研究在全球入组559例受试者。
DUBLIN-3的主要入选标准包括具有可测量肺部病灶（RECIST 1.1标准）的患者。在随机分组时，根据患者既往是否接受PD-1/PD-L1抗体治疗进行分层。研究的主要终点为总生存期，次要终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、4级中性粒细胞减少症发生率、24个月和36个月的总生存率、缓解维持的时间（DOR）和生活品质等。
上海市胸科医院韩宝惠教授委托Trevor Feinstein教授在本次ESMO学会年会上以现场口头汇报形式报告了一项国际多中心、III 期、随机对照临床研究，由中国工程院孙燕院士、中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授和上海市胸科医院韩宝惠教授牵头，旨在评估普那布林联合多西他赛对比单药多西他赛在EGFR野生型NSCLC二/三线治疗中的安全性和有效性。
全球共纳入559例受试者，随机分配至普那布林联合多西他赛组（n=278）或安慰剂联合多西他赛组（n=281），分别接受普那布林（30 mg/㎡，第1天多西他赛给药后1小时和第8天）或安慰剂联合多西他赛方案（Q3W）。研究的主要终点为OS，次要终点包括：ORR、PFS、4级中性粒细胞减少症的发生率、24个月 OS 率、36 个月OS率、48个月OS率等。
与单纯化疗相比，普那布林联合化疗将患者的生存期显著延长，平均OS为15.08个月vs 12.77个月，中位OS为10.5个月vs 9.4个月，24个月OS率（22.1% vs 12.5%）、36个月OS率（11.7% vs5.3%）以及48个月OS率（10.6% vs 0%）均有显著提升，显示出该联合方案具有持久的抗癌获益。
亚组分析显示受试者生存获益与接受普那布林治疗的周期数直接相关，接受普那布林治疗≥4或≥8个周期受试者的生存期显著延长。与单纯化疗组相比，接受普那布林治疗组≥4个周期的中位OS为18.3个月vs. 13.5个月（p=0.0022）；接受≥8个周期的中位OS为28.2个月 vs. 19.3个月（p=0.0121）。
安全性方面，普那布林联合治疗组的4级中性粒细胞减少症的发生率显著下降（第一疗程第8天：27.8% vs 5.26%；全部疗程第8天：33.58% vs 5.13%），在化疗周期的第1周内对预防重度中性粒细胞减少症的具有保护作用且耐受性良好。相较于对照组，患者生活品质更佳，普那布林能够显著减少受试者发生4级AE的例数和总事件数，促进AE的强度向较低级别转变。
研究结果为，在标准二线多西他赛化疗方案中加入普那布林，可使晚期或转移性NSCLC患者获得更优的PFS和OS，明显降低患者的疾病进展或死亡风险，获得持久长生存，且明显降低CIN发生率，改善生存获益。这些结果有望支持普那布林联合化疗成为晚期或转移性ESCC新的二线标准治疗。
肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤[1]。根据世界卫生组织发布的数据，2020年中国的肺癌病例数占新发癌症病例数的17.9%（81.6万），癌症死亡病例数的23.8%（71.5万）[2]。NSCLC为肺癌的主要亚型，约占所有病例的85%[3]，其中，约70%的NSCLC患者确诊时已是无法手术切除的局部晚期或转移性疾病[4]。
多款PD-1/PD-L1抑制剂国内相继获批后，患者接受免疫治疗的可及率虽已大幅度提高，但因不响应而疾病进展或免疫不良反应中止治疗的人群也大幅度的增加。NCCN指南建议：如果患者在PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间进展，后线则不推荐使用另一种PD-1/PD-L1抑制剂。因此这部分人群的后线治疗也只能选择化疗，以多西他赛为经典化疗方案的二线治疗生存获益有限，不良反应大，尤其是化疗引起的血液学毒性。
孙燕院士表示，DUBLIN-3研究显示出良好的OS获益，是自2015年纳武利尤单抗上市以来首次有全新机制的药物在NSCLC二线治疗领域取得OS获益上的突破，这是一个令人鼓舞的喜讯。
韩宝惠教授指出，这一些数据充分显示出普那布林联合多西他赛拥有非常良好的风险/收益比，有望改写领域治疗现状，成为EGFR野生型NSCLC患者更好的二线及以上治疗新选择。
万春医药的联合发起人、董事长兼首席执行官黄岚博士表示：“ESMO年会提供了一个绝佳平台，用于展示具有高度影响力的临床肿瘤学结果。正如我们近期喜获成功的DUBLIN-3研究，其数据证明普那布林二/三线治疗NSCLC患者能够改善总生存期。重要的是，普那布林在本研究中显示出直接而持久的抗肿瘤作用，这为普那布林联合肿瘤免疫疗法用于多个肿瘤适应症的开发铺平了道路。在此我们由衷感谢全体合作方在推动普那布林用于全球癌症患者的过程中付出的巨大努力。”
普那布林（Plinabulin）是一个人工合成的低分子量的新化学实体，首先发现于天然海洋产物Halimide。作为一种“First in Class”免疫抗肿瘤药物，普那布林可以通过激活免疫防御蛋白鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H1），加速树突状细胞（DC细胞）的成熟及促进抗原呈递，还可以直接激活T细胞来杀死肿瘤细胞，起到“免疫系统的点火剂”的作用。此外，普那布林还能够在一定程度上促进造血干细胞和祖细胞（HSPC）成熟，在中性粒细胞的保护方面也显示出卓越的临床疗效，2020年9月, 普那布林先后获得中国NMPA和美国FDA在CIN治疗领域“突破性治疗品种”双认定。
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