肺癌是我国居民死亡率排名第一恶性肿瘤，确诊时64.6%的患者已为晚期（III-IV期），且5年生存率偏低，IV期仅为5.3%[1]。免疫疗法改变了肺癌患者的治疗模式，显著延长了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），慢慢的变成了无敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一种有希望的治疗方法。但是62.3%的肺癌患者有两种或两种以上合并症[2]，因此就需要更为安全的免疫治疗药物。舒格利单抗是一种全人源全长抗PD-L1单抗，是接近人体的天然免疫球蛋白G4（IgG4）单抗药物，免疫原性及相关毒性风险更低。
在此背景下，中国医学科学院肿瘤医院李峻岭、邢镨元教授团队探索了舒格利单抗在中国局部晚期或转移性NSCLC患者各种治疗模式中的实际有效性与安全性，这一结果于2024年5月31-6月4日在芝加哥举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布。针对这项研究的带给非小细胞肺癌患者临床治疗的一些思考，特邀中国医学科学院肿瘤医院李峻岭、邢镨元两位教授进行专访，以飨读者。
舒格利单抗为真实世界LA-SCLC和mNSCLC患者带来良好获益，且耐受良好
舒格利单抗于2021年12月获批用于IV期NSCLC一线月获批用于III期非小细胞肺癌一线治疗。两位老师乘胜追击，继续探索了舒格利单抗在中国真实世界局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的应用，能否给我们更详细的介绍一下本次研究入组患者的情况？
李峻岭教授：咱们进行的这项回顾性研究不仅包括局晚期非小细胞肺癌和晚期非小细胞肺癌患者，还有治疗时接受不同治疗方案的患者，因此这项真实世界回顾性研究对我们临床实际的治疗模式有非常大的参考价值。研究回顾性评估了2022年2月至2023年9月的76例局晚期和晚期非小细胞肺癌患者[3]。主要观察患者的有效性，包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、PFS和OS；以及安全性，包括不良事件和免疫相关性肺炎。
患者多为男性(92.1%)、吸烟者(84.2%)和ECOG PS 0-1(78.9%)。中位年龄为66岁；鳞状细胞癌44例(57.9%)；晚期非小细胞肺癌患者的主要转移部位为骨、脑、肝、肺和淋巴结。39例患者的基因分析显示TP53突变19例(48.7%)，KRAS突变10例(25.6%)。共38例患者(51.3%)使用舒格利单抗联合含铂化疗进行一线%)使用舒格利单抗联合化疗进行二线治疗。其中一线例患者在接收舒格利单抗联合化疗的同时，接受局部放疗(RT)。截至目前中位随访时间为9.18个月。
研究纳入患者的病理分型、转移情况及基因突变情况各异，情况均较为复杂，而且患者接受治疗的情况也不相同，与我们平日临床治疗过程中接触的患者群体大体相似。
真实世界研究在临床中扮演着愈发无法替代的角色，在我国药物循证医学中的重要性日益受到更广泛的关注。两位老师在2024 ASCO上发布的研究正是真实世界研究，能否请您谈谈真实世界研究的现状以及开展过程中的一些经验？
李峻岭教授：临床实践中，医生学者们面对的患者情况往往复杂多变，因此不能从一而论的，不同的患者的治疗需要个体化。大型RCT试验是证实药物有效性与安全性的黄金标准，但是临床试验限于回答特定的问题，不能代表真实世界人群，所以其外推性存在一定限制，如扩大样本量后的疗效和安全性、新的用法用量或联合方案等。
真实世界研究在开展过程中需要遵循相关指南和框架，使用恰当的数据录入方式和研究方法学等信息。而且应用场景十分丰富，比如在药物全生命周期，真实世界研究既可以参与上市前临床研究又可以参与药物上市后临床研究。在药物研发阶段，真实世界研究产生的数据可作为RCT的协同证据，也能成为独立证据。在药物同质化较严重的治疗领域，合理的对照药选择也是RCT设计的关键，能够最终靠多臂真实世界研究来确定最合适的对照药物。在双盲状态下开展的RCT能够最终靠真实世界研究作为外部对照或者历史对照，实现提前预知和判断RCT的研究结论，帮助新药有机会更快获得监督管理的机构批准。
这项真实世界研究结果如何，舒格利单抗为基础的治疗方案是否为真实世界中的NSCLC患者带来生存获益，安全性又怎么样呢？
邢镨元教授：我们这项真实世界的回顾性研究结果为，以舒格利为基础的治疗可以为局晚期和晚期非小细胞肺癌患者带来临床获益，而且安全性良好。舒格利联合放疗也显示出低肺毒性和良好的耐受性。接受舒格利单抗联合化疗进行一线治疗的患者中，ORR为44.4%，DCR为91.5%，6个月、12个月的PFS率分别为75.6%、62.1%。另外，同时接受胸部放疗的一线%。治疗过程中常见的放疗相关副作用是放射性肺炎、放射性食管炎和皮肤损伤，但均为轻度或低级别。在该人群中未发现免疫相关性肺炎，仅在1例未进行放疗的患者中发现免疫相关性肺炎。
研究结果非常支持我们在局晚期和晚期非小细胞肺癌患者中使用舒格利单抗进行及时有效的治疗，而且无论患者是否同步进行放疗，均能获得良好的获益和安全性。
李峻岭教授：过去二十年来国内临床主要以含铂双药化疗为NSCLC一线治疗方案，患者虽能取得一定获益但OS均不超过12个月，而且化疗药物的毒副作用如脱发、恶心、呕吐、免疫功能下降等严重影响患者生存质量。放疗虽能通过高能射线杀死癌细胞，但是只能对病灶局部发挥作用。患者的生物学特性和遗传变异则是会导致药物抗性的产生，患者也许会出现多药耐药性障碍。
大量临床研究和真实世界多个方面数据显示，免疫检查点抑制剂相较于传统化疗对于NSCLC患者在疗效上有显著提升。而且免疫治疗的独特机制优势，能够让部分患者实现持久获益。目前常用的免疫检查点抑制剂包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等。
使用舒格利单抗进行免疫治疗相较于其他免疫检查点抑制剂，对NSCLC患者而言有什么优势呢？
邢镨元教授：舒格利单抗相较于其他免疫检查点抑制剂的优势是咱们进行此项回顾性研究中的主要关注点之一，接受PD-1抑制剂进行及时有效的治疗的患者中，任何级别免疫相关不良事件（irAE）发生率为26 %，PD-L1抑制剂治疗时irAE则只有13.7%[4]。PD-1抑制剂会同时抑制PD-L1、PD-L2受体的结合，PD-L2受体被抑制之后会导致PD-L2/RGMb信号通路激活，破坏肺部的免疫耐受进而诱导肺炎发生；PD-L1抑制剂则不阻断PD-L2受体的结合，不产生抑制信号因此不可能影响免疫应答。因此治疗NSCLC时我们会第一先考虑PD-L1抑制剂[5]。
大部分肺癌患者存在多种肺部基础疾病，尤其是肺鳞癌患者多有长期吸烟和慢性炎症的背景，其中肺气肿、慢性阻塞性肺疾病是常见的肺部合并症，因此对于对于肺部基础功能较差的患者群体，我们应该选择更为安全的PD-L1抑制剂。舒格利单抗是一种全长全人源PD-L1 靶向IgG4单克隆抗体，发生免疫相关肺毒性的风险更低；同时保留了抗体依赖性细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP）作用，弥补了PD-L1在疗效上的天然劣势，可以同时作用于固有免疫和适应性免疫，具有独特的双重机制优势。正是基于以上这些原因，我们最终选择了舒格利单抗作为进行临床探索的免疫药物，我们也相信舒格利单抗会为更多的真实世界NSCLC患者带来更大的获益。
主要从事肺癌的内科治疗，包括化疗、靶向及免疫治疗。 擅长解决临床具体问题，倡导对肺癌病人治疗中的全方位照护
关注肺癌真实世界的临床研究及转化医学研究，在该领域以第一/通讯作者发表SCI论文70篇，累计影响因子245
