2023年6月，国家药监局药品审评中心（CDE）正式对外发布了《新药获益-风险评估技术指导原则》（以下简称《指导原则》），以指导药企在新药研发阶段和上市后阶段进行获益-风险评估。自此，获益-风险评估成为了除中成药以外的所有化学药物和治疗用生物制品上市审评时必不可少的一项资料。此前，《指导原则》的征求意见稿于2022年11月发布时，也引发了一系列针对国产me-too类药物（与已知药物具有相似作用机制，且活性类似的药物）何去何从的讨论。本文共分上下两篇，上篇主要对《指导原则》中的获益-风险评估框架进行解读，下篇将从该《指导原则》的发布背景出发，探讨《指导原则》对于国产me-too类药物研发的影响，并与国外相关监管措施做比较，对获益-风险评估框架在实际落地中尚存在的难点进行讨论

  自2015年医改拉开帷幕以来，国务院、国家药监局、国家医保局等多部门已经出台了数十项针对创新药物研发的激励政策，例如创新药审评审批通道、医保目录谈判和动态调整等。除政策利好外，长期资金市场也放宽了创新药企业的上市门槛，2018年港股允许未有收入、未有利润的生物科学技术公司提交上市申请，2019年科创板允许未盈利企业上市的新规，都在推动国产创新药快速的提升，在资本的加持下相关企业不断扩充管线年的七年间，我国累计上市申请（NDA数量，非获批数量）的新药总量仅有29项，而最近十年已接近500项（图1）。创新药纳入医保的速度也慢慢变得快，2022年医保目录新增的111款药物中有23款实现了“当年上市当年入保”。

  不过，拨开上市药品大幅度的增加的表象，深入药品研发实质实质上来看。由于我国此前在创新药物研发上积累较弱，大多数传统药企选择了从me-too类产品入手来快速跟进创新，在这一过程中，国产创新药研发一度成为了部分药企过度利用创新药支持政策，通过扎堆改造已上市药物基团获得me-too甚至me-worse产品，来获取资本关注的代名词。据中国医药工业信息中心统计，2022年获国家药品监督管理局（NMPA）批准的13款国产1类或1.1类新药中仅有2个国产非中药品种属于全球首创（FIC），其余多为me-too类产品。

  从研发热度来看，据统计，截至2021年7月1日，在所有治疗领域中，原产于中国或由中国公司授权的、且已进入临床开发阶段但尚未在任何国家获得上市许可的治疗药物共有2251款（包括药物和生物制剂，不包括仿制药和生物类似物），其中FIC共418款，快速跟进（fast-follower）共473款，me-too多达923款（图2），且研发领域高度集中在肿瘤药物。

  目前，新药过于扎堆的治疗领域导致以me-too为主的研发策略的市场红利期被迅速透支，部分上市速度较晚，适应症及临床数据没有显著差异化的新药的市场化路径愈发艰难，导致大量资本无效投入，研发立项也愈发朝着资本驱动而非患者需求和临床价值驱动。部分药企为展现自身药物疗效佳可能选择各种捷径，一种原因是在已有药物的分子结构上做修改，通过生物电子等排体替换、非药效活性基团替换、氘代药物等方式来规避专利，并在仿制药入场前依靠低价策略争夺市场；另一方面是在临床研究中采用片面化的指标来替代可代表长期疗效的指标（如用客观缓解率（ORR）或无进展生存期（PFS）替代总生存期（OS）等），不使用疗效佳的阳性药或使用非最佳剂量的阳性药作对照，盲目开展联合治疗研究，缩短试验时间，减少患者数量或仅纳入身体基础情况较好、预期收益更高的特定患者参与试验等。《指导原则》的发布则对该类药企造成了较大冲击，将导致利用模糊界限来获得批准的me-too类药物将再难有生存空间，除非能够被发掘出在获益-风险评估框架下的真正“优效”。

  CDE对国内外的获益-风险指导原则进行过比较，针对我国《指导原则》的解读详见本文上篇，国外的指导原则涉及美国食品药品监督管理局（FDA）于2021年发布的《新药和生物制品的获益-风险评估供企业用的指导原则》（草案），欧洲药品管理局（EMA）的获益/风险方法学项目在2012年发布的《工作包4：获益风险工具和过程报告》中推荐的EMA认可的获益/风险评估工具。NMPA、FDA、EMA的获益-风险评估框架内容模板基本一致，NMPA尤与FDA相似。此外，FDA在其指导中还对收集患者体验数据，如何权衡患者观点与FDA所判断的对整体适应症人群的获益-风险结论等进行了说明；NMPA则是在2023年7月发布的《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则（试行）》《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行）》《以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则（试行）》中对运用患者体验数据来进行获益-风险评估的方法提出了指导意见；并在2022年11月发布的《组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）》中强调参与药物研发的患者（包括临床试验受试者与非临床试验受试者）的意见在药物研发的所有阶段都有重要意义和价值，对获取患者意见的根本原则、组织工作和需要注意的几点提出了详细的指导意见（具体解读请见《组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）》）。对于上市后的获益-风险评估，FDA与NMPA均提出可参考ICH E2C（R2）等指导原则做评估，且应针对新获得的获益-风险信息采取修改风险控制措施、修订说明书、启动上市后研究甚至撤市等决策。

  对于获益与风险评估的概念，《指导原则》与FDA均强调针对拟定适应症，或在预期的使用环境下判定其预期获益是否大于风险。EMA的定义更强调最关键的获益和最关键的风险。

  相比之下，EMA对如何定量地进行获益-风险评估提供了更多指导，并给出了相应模板以指导药企申报。其中的PrOACT-URL模型包含八个要素，即问题（problem）、目标（objectives）、可选方案（alternatives）、结果（consequences）、权衡（trade-offs）、不确定性（uncertainty）、风险承受力（risk tolerance）、相关联的决策（linked decision），前五项可对应到获益-风险评估框架，后三项可对应到不确定性评估的部分。另外一项效应表工具虽然被FDA视为一种定量分析方法，但EMA仅将其视为PrOACT-URL模型中consequences要素的一个分析步骤，来分析新药的有利影响（有效性终点）和不利影响（不良事件）。最后一项多标准决策分析是结合图形来对比新药与对照药在适应症范畴内的有利影响和不利影响。

  在涉及到复杂权衡或重大不确定性等情况下，FDA对这类情况下的额外分析给出了更多指导。包括：

  1）在临床试验中对未直接测量或充分评估的重要临床获益或风险结果进行估计；

  2）在诊断等情况下，根据真实世界可预期的获益和风险结果或公共健康结果的模型，说明可扩展到临床试验环境的患者群或使用环境（如假阴性诊断对公共健康的影响）；

  3）在综合分析中整合获益和风险，整合关于结果可取性以及获益和风险之间权衡的信息。

  最后，基于各国指导原则的异同与国内药企的发展现状，我们将监督管理部门与药企在获益-风险评估中在大多数情况下要持续关注的重点问题罗列如下，也期待更多专家提出专业见解，以推动获益-风险评估框架在新药研发及审评的全过程中体现更大价值。

  本文是为提供一般信息的用途所撰写，并非旨在成为可依赖的会计、税务、法律或其他专业意见。请向您的顾问获取具体意见。返回搜狐，查看更加多