2024年1月23日，由医学界主办的《医者论道——乳腺癌热点圆桌会议》第二期以线上直播形式与大家见面，本期以“日新月异，朝花夕拾——2023 HR+晚期乳腺癌的破局之路”为主题进行分享，旨在为HR+晚期乳腺癌临床实践中的难点提供新的解决思路。

  会议有幸邀请到北京大学首钢医院莫雪莉教授进行主持，天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授担任讲者，山东大学齐鲁医院（青岛）曹芳丽教授、郑州大学附属肿瘤医院律慧敏教授、北京大学肿瘤医院严颖教授和安徽医科大学第一附属医院张梅教授共同参会，就会上提出的问题发表思考和见解，本文特此回顾会议重要内容，以飨读者。

  郝春芳教授指出，在新型治疗药物不断涌现的背景下，临床治疗策略日益丰富，药物的排兵布阵也慢慢变得可以让我们深入探讨。2023年HR+晚期乳腺癌的治疗进展呈现出三个重要方向：CDK4/6抑制剂、PAM通路抑制剂与口服SERD、新型ADC药物。

  天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授分享“2023 HR+晚期乳腺癌的破局之路”

  目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（不合并内脏危象）患者的标准一线抑制剂领域的研究成果丰富。瑞波西利在一线治疗中表现出优越的PFS和OS获益，随着该药物纳入国家医保目录，未来的应用将更广泛。在其他几款CDK4/6抑制剂一线治疗的III期研究中，哌柏西利的PALOMA-2研究和阿贝西利的MONARCH-3研究均未取得OS显著统计学差别，但其针对敏感人群仍具有临床价值。此外，在临床实践中必须要格外注意不同CDK4/6抑制剂的不良反应差异，以进行针对性管理。

  CDK4/6抑制剂在一线治疗中的III期研究总结（非头对头研究，无法直接对比）

  PARSIFAL研究探讨了CDK4/6抑制剂一线治疗的最佳联合拍档是芳香化酶抑制剂（AI）还是氟维司群的问题，根据结果得出哌柏西利联合氟维司群组和联合来曲唑组的mPFS没有显著差异。延长随访时间的PARSIFAL-Long研究分析结果证实，两组的mOS和mPFS结果与其他CDK4/6抑制剂的数据相同，未观察到疗效差异。亚组分析表明，CDK4/6抑制剂方案的早期进展（＜12个月）是预后不良的强有力的临床标志，这也提示未来应该高度关注这些疾病快速进展的耐药性人群。

  既往研究多采用CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群，PATHWAY研究是首个采用CDK4/6抑制剂联合他莫昔芬的III期研究，评估了哌柏西利联合他莫昔芬对比他莫昔芬治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。结果显示，哌柏西利联合他莫昔芬治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS具有非常明显且有临床意义的改善，疾病进展或死亡风险降低40%。

  Lerociclib是一款新的CDK4/6抑制剂，LEONARDA-1研究表明Lerociclib联合氟维司群可以显著延长既往内分泌治疗进展患者的PFS（11.07个月 vs 5.59个月；HR=0.451）。并且从数据上来看，Lerociclib和既往其他几款CDK4/6抑制剂的PFS也非常相似，这一结果验证了新型CDK4/6抑制剂Lerociclib有可能成为新的乳腺癌治疗方式，期待更多数据。

  SONIA研究针对CDK4/6抑制剂的最佳使用时机进行了探索，2023年ASCO大会上公布的根据结果得出，CDK4/6抑制剂用于一线相比二线和OS，可以让我们重新思考CDK4/6抑制剂是否适用于所有患者的一线治疗，但这一结果也需谨慎解读，因为目前尚不清楚单独使用氟维司群是否为最佳对照药物。对那些肿瘤转移负荷较小、疾病特征属于内分泌敏感型的患者，一线AI单药治疗可能已经足够，需要更好的生物标志物来指导精准治疗。

  而在CDK4/6抑制剂进展后的跨线使用方面，部分患者同时更换CDK4/6抑制剂和内分泌药物，也有患者仅更换其中之一。PALMIRA研究评估了同一款CDK4/6抑制剂的跨线治疗，结果显示哌柏西利联合内分泌维持治疗并未改善PFS。截至目前，MAINTAIN研究是唯一一个达到阳性结果的CDK4/6抑制剂跨线治疗研究，其采用同时更换CDK4/6抑制剂和内分泌药物的方案，广受临床认可。

  针对内分泌耐药的乳腺癌患者，PAM通路抑制剂也有一些新突破。INAVO120研究表明，在PIK3CA突变人群中，一线哌柏西利联合内分泌治疗+PI3Kα抑制剂inavolisib可以显著延长PFS（15.0个月 vs 7.3个月）。在安全性方面，尽管三药联合不良事件增加，但可以管理。CAPItello-291研究显示AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群在总人群和AKT通路变异人群中均取得了具有统计学和临床意义的PFS改善（总人群：7.2个月 vs 3.6个月；AKT通路变异人群：7.3个月 vs 3.1个月）。

  目前在HR+晚期乳腺癌患者中，联合治疗已成为一种新的治疗模式，但在临床实践中，仍需关注联合治疗方案的适用人群和优选人群。

  PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂研究总结（非头对头研究，无法直接对比）

  在口服SERD领域，EMERALD研究表明，在既往接受过1-2线线-晚期乳腺癌患者中，Elacestrant对比标准内分泌治疗可以显著延长总人群和ESR1突变人群的PFS（总人群：2.79个月 vs 1.91个月；ESR1突变人群：3.78个月 vs 1.87个月）。

  HER2和TROP2靶向ADC药物均在HR+晚期乳腺癌中进行了积极探索。其中，HER2靶向ADC药物T-DXd开启了HER2低表达晚期乳腺癌的靶向治疗新时代。

  DESTINY-Breast04研究是首个在HER2低表达晚期乳腺癌中开展的III期研究，并且随着研究达到主要终点，T-DXd迅速改写了临床指南，成为HER2低表达晚期乳腺癌患者的标准治疗方案。2023年ESMO大会上公布的延长随访时间至32个月的结果与首次分析结果一致，进一步证实了T-DXd可为HER2低表达晚期乳腺癌患者带来持续且具有临床意义的生存获益。

  多中心、开放标签的Ib期DESTINY-Breast08研究，证实T-DXd联合阿那曲唑或氟维司群在尚未接受过化疗的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。但由于纳入的样本量较小，限制了对疗效结果的解读，未来需要更大样本量的数据进一步探索T-DXd联合内分泌治疗的疗效。

  目前TROP2靶向ADC药物中在研进度较快的有Dato-DXd、戈沙妥珠单抗（SG）以及SKB264。

  TROPION-Breast01研究证实，与研究者选择的化疗方案（ICC）相比，Dato-DXd组的mPFS取得了具有统计学意义及临床意义的显著改善。其中，BICR评估的mPFS分别为6.9个月和4.9个月（HR=0.63）；研究者评估的mPFS分别为6.9个月和4.5个月（HR=0.64）；各亚组与总人群显示出一致的PFS获益，且PFS改善不受既往接受CDK4/6抑制剂持续治疗时间或是否有脑转移影响。OS数据尚且还没成熟，但观察到Dato-DXd组已呈现出获益趋势（HR=0.84）。

  TROPICS-02研究证实，无论TROP2表达、既往化疗线数如何，SG相比医生选择的治疗方案（TPC）在经多线治疗的内分泌耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中均有PFS和OS获益。

  郝春芳教授最后总结道，本次分享主要梳理了2023年度HR+晚期乳腺癌的一些关键研究结果，在这些研究成果中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在一线治疗中的首选地位依然稳固。当CDK4/6抑制剂治疗进展后，可考虑进行精准化耐药通路检测。然而，由于许多新型内分泌靶向治疗药物尚不可及，因此在目前可及的药物中，可选择例如mTOR抑制剂和化疗作为后续治疗。对于内分泌治疗和化疗均耐药的患者来说，ADC药物将成为很重要的一类治疗方案。

  郝春芳教授分享结束后，在莫雪莉教授的主持下，专家们分别对本次会议涉及HR+晚期乳腺癌治疗有关问题发表了个人见解。

  律慧敏教授表示，在HR+乳腺癌的治疗方面，近年来，我们主要将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为核心策略，这一方法在临床实践中取得了良好的效果，适用人群范围也逐渐扩大。在2022年的RIGHT Choice研究结果公布，原先认为需要接受化疗的患者群体，现在也可优先考虑使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，进一步巩固了我们对该治疗方案的信心。但这并不代表我们完全排除了单药内分泌治疗，对于高龄或对CDK4/6抑制剂耐受较差、肿瘤负荷较轻的患者，单药内分泌治疗仍是一种可选方案。在化疗方面，通常我们在内分泌治疗失败后才考虑化疗，化疗适用人群的比例不到10%。随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，化疗的比例逐步降低。在实际制定治疗方案时，需要考虑多个因素，如ER表达率、患者整体肿瘤负荷和耐受情况等，以确定最适合患者的治疗方案。

  曹芳丽教授表示，针对CDK4/6抑制剂的跨线治疗，实际上在MAINTAIN研究中，将CDK4/6抑制剂和AI都替换后取得的PFS获益也相对有限。相较之下，后线三药联合治疗治疗获益更为显著，但不良反应也须纳入考虑范围。基于个人临床经验，对于PFS较短的患者可能会优先选择化疗，而非急于实施跨线治疗；但是对那些PFS已接近三四年的患者，跨线表现亦不尽如人意，即便后续采用AKT抑制剂、mTOR抑制剂等，效果仍不理想，而随着新型ADC药物的不断探索，未来或将成为这类患者新的治疗选择。

  郝春芳教授表示，临床实践中大家可能会关注CDK4/6抑制剂的获益是否依赖于HR的表达，目前已有研究表明HR低表达不影响CDK4/6抑制剂的获益。ABC6指南指出HR弱阳性（1-10%）的患者可能更倾向于HR-的疾病特征，在临床试验中此类患者的治疗可等同于三阴性乳腺癌（TNBC），因此在晚期可考虑积极行化疗，内分泌治疗不作为优选。此外，临床决策还需考虑患者个体临床特征，例如，部分患者尽管HR表达程度不高，但前线内分泌治疗具有较长的PFS并且表现出激素依赖型或肿瘤负荷较小，这类患者仍可继续考虑内分泌治疗；若HR表达较低或针对转移灶治疗后耐药时间较预期短，建议再次穿刺以了解患者详细情况，这些个体化情况可在初始选择CDK4/6抑制剂治疗时予以考虑。

  严颖教授表示，在当前一线抑制剂联合内分泌治疗的患者中，多数观察到mPFS超过两年。但当治疗进展后，二线治疗主要有两大方向。

  第一个方向是内分泌+CK4/6抑制剂的跨线治疗。通常认为，若前线维持时间比较久、肿瘤负荷较低、转移灶穿刺出的激素受体表达比例和强度较高，二线抑制剂治疗可能对这些患者更有利。从作用机制角度看，CDK4/6抑制剂耐药的重要机制是PAM通路活化，因此理论上可以再一次进行选择mTOR抑制剂依维莫司，但实际上更多医生选择的是CDK4/6抑制剂的跨线治疗，一是因为药物可及性，尽管依维莫司已纳入我国医保范畴，但并非所有医院均有药；二是依维莫司的疗效并无特别惊艳之处，但其毒副反应管理却带来诸多挑战。

  第二个方向是化疗和新型ADC药物。现有数据表明ADC药物显示出超越传统化疗的疗效，但必须要格外注意的是，临床研究中对照组选择的化疗主要是蒽环、紫杉类耐药后的化疗药物，对于既往未接受紫杉类化疗药物的特殊患者，可考虑优先行紫杉类化疗或二线时采用紫杉类化疗后内分泌维持，后续再选择ADC药物；而对于既往使用蒽环、紫杉类药物耐药的患者，可直接选择ADC药物。这也提示我们虽然临床研究提供了更多治疗选择，但仍无法解答所有临床实践问题。因此在临床实践中，我们需在掌握治疗原则的基础上针对每位患者的特点进行个体化治疗。

  张梅教授表示，在HR+晚期乳腺癌的一线抑制剂联合内分泌治疗仍被视为优先选择。随着后线治疗领域的研究不断取得突破，尤其是ADC药物问世之后，针对HR+患者的治疗策略得以进一步拓展。针对HER2靶点，目前T-DXd慢慢的变成了国内外权威指南共同推荐的HER2低表达晚期乳腺癌的标准疗法。此外，由于HER2表达状态可能随着疾病进展而发生动态变化，在治疗过程中对患者行再次病理检测至关重要，这或许能为患者提供新的治疗机会。在TROP2靶向ADC药物中，诸如Dato-DXd、SG以及SKB264已经在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中展现出巨大潜力。从研究布局来看，这些新型ADC药物的治疗关口在不断前移，相信未来在乳腺癌治疗领域前景广阔。

  莫雪莉教授最后总结道，过去这一年HR+晚期乳腺癌领域的研究进展颇为丰富，作为临床医生，我们要用好手上的“武器”，对患者采取精准治疗决策与方案布局，同时重视并管理也许会出现的不良反应，以期最大限度地提升患者的生存获益及生活质量。

  通过与会讲者及讨论嘉宾对HR+晚期乳腺癌治疗有关问题各抒己见，我们更进一步了解了HR+晚期乳腺癌患者的治疗选择，希望本次会议的分享与交流能为乳腺癌领域的临床诊疗提供更多思路和启发，从而惠及更多患者。